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经典案例:人溃疡性结肠炎上皮细胞的体细胞炎性基因突变
摘要:随着年龄的增长,正常的人体组织会经历携带癌症突变s1-7的体细胞克隆的扩张。然而,这种克隆性扩张是否存在于非肿瘤性小肠仍不清楚。在这里,利用76个克隆的人结肠类器官的全外显子组测序数据,我们在溃疡性结肠炎患者的炎症上皮中确定了一种独特的体细胞突变模式。受影响的上皮细胞积累了与IL-17信号相关的多个基因的体细胞突变,这些基因包括NFKBIZ、ZC3H12A和PIGR,这些基因在结肠癌中很少受影响。靶向测序验证了与IL-17信号有关的突变的普遍传播。无偏倚的基于CRISPR的结肠类器官敲除筛选显示,这些突变对IL-17A诱导的促凋亡反应具有抗性。其中一些基因突变已知会加重mice8-11的实验性结肠炎,而人结肠上皮细胞的体细胞突变可能与炎症过程有因果关系。我们的发现强调了适应恶劣微环境的遗传景观,并证明了其对致病基因的潜在贡献。
结果展示
图1:UC上皮细胞中的体细胞突变
图2:UC器官样体的靶向测序
图3:UC-相关突变的表型特征
图4:INOS介导IL – 17A诱导的细胞凋亡